2000年，首次拍摄电视剧《黄沙下面是沃土》，饰演一个反派角色。该剧在大二拍摄，在央视八套播出；2001年，主演英达导演的情景喜剧《欢乐青春》，剧集因为被美国时代华纳新闻集团的总裁买断版权，而被国内禁播。在《闲人马大姐》、《东北一家人》、《巴哥正传》等情景喜剧中均有客串出演。

2002年，主演CCTV电影频道出品的电视电影《当爱情失去记忆》，饰演风趣幽默的阳光男孩李不肖。同年11月拍摄主演首部清宫剧《少年天子》，饰演了顺治帝福临，该剧是让邓超被媒体称为“皇帝专业户"的开端，此后的邓超走上了和喜剧迥然不同的正剧之路。签约广州东方明珠文化传播有限公司，合约期至2007年。

2003年，再次主演了同类型剧集《少年康熙》，剧集被广电局指定安排在两会期间播出；2004年，在《天下第一》、《明末风云》中出演皇帝类型的角色；2005年3月，主演高希希执导的军旅剧《幸福像花儿一样》开始转型，剧中饰演玩世不恭的高干子弟白杨一角，该剧也是邓超被媒体称为“高干子弟专业户”的开端。同年8月主演古装推理剧《少年包青天3》饰演包拯 。

2006年，3月主演女性励志剧《女人不哭》，饰演出身书香世家的痴情青年赵剑。11月主演高希希导演的情感剧《甜蜜蜜》，饰演叛逆顽劣、至情至性的高干子弟雷雷。该剧被中国广播电视协会等多家机构评选为“中国最具网络影响力十大电视剧'。同年开始，转战电影界，参演战争片《集结号》让他完成了从电视演员到电影演员的跨越，片中饰演男二号赵二斗，凭该片获得了第29届大众电影百花奖最佳男配角奖，且提名第27届中国电影金鸡奖最佳男配角奖。

2007年，主演曹保平执导电影《李米的猜想》，饰演方文一角，并因该片获得第12届电影表演艺术学会奖“金凤凰奖”，该片被驻日本大阪总领事馆选为公映播放的中国电影。同年4月，主演情感剧《艰难爱情》，该剧播出后成为全国三十多个电视台的收视冠军，并被江苏卫视买下独播权，首播收视率创下了2008年全国卫视的收视纪录；2008年10月，主演张纪中版金庸武侠剧 《倚天屠龙记》，剧中饰演张无忌一角。同年主演电影《爱情呼叫转移2》，饰演男一号袁佳。

2009年，主演由徐克执导的武侠片《狄仁杰之通天帝国》，在片中塑造“白化神探”裴东来，凭该片获第30届香港电影金像奖最佳男配角奖提名。同年9月，受江西南昌市政府邀请担任第18届中国金鸡百花电影节形象大使。下半年，正式签约华谊兄弟时代文化经纪有限公司。岁末，《翠花》举行全国巡演，睽违舞台演出多年的邓超亦参与部分场次演出

2010年，主演奇幻片《画壁》以及合拍喜剧片《巴黎宝贝》。同年4月，录制中国2010年上海世界博览会主题曲《海上生明月》。

2011年，主演电视剧《你是我兄弟》自2月起首轮播放，并在北京卫视创下突破15%的冠军收视。同年，主演电视剧《延安爱情》被央视一套二轮回购播出，再登陆央视八套黄金档，作为建党90周年献礼重点剧播出。同年在"中国电视剧产业二十年群英盛典"上获颁发"突出贡献人物奖"；2012年2月，拍摄都市情感剧《相爱十年》。同年，正式离开经纪公司华谊，其后没有签约任何公司。

2013年4月12日，在拍摄电影《烈日灼心》期间受好友羽泉邀约亮相《我是歌手》总决赛帮帮唱环节，帮助羽泉夺得总冠军。同年5月，主演陈可辛执导电影《中国合伙人》上映，以5.37亿的内地票房成为2013年上半年华语片票房季军。7月，在2013亚洲偶像盛典上获得"亚洲全能艺人奖"。8月，担任中国国际青年艺术周形象大使。同年成立了"邓超工作室"，兼任话剧的出品人和艺术顾问，演出及出品《翠花》、《恶棍天使》、《诺亚方舟绑架案》、《分手大师》等多部话剧。

2014年，为环球影业动画片《神偷奶爸2》主角配音。同年1月，担任2014年FIRST青年电影展推广大使。在《中国新闻周刊》的“影响中国2013年度特别致敬"中被评选为"2013年度演艺人物" 。4月，获首届《中国电视演员形象榜》选为青年演员形象金榜得主。4月，出任”第14届电影百合奖主题嘉宾“。6月21日，首度开通新浪微博。6月23日，主演电视剧《相爱十年》在湖南卫视播出，播出15日在大结局当天网络播放量突破10亿，平均收视率破1。6月27日，担任投资者、导演、主角的电影《分手大师》上映，取得了6.6亿元的票房。8月22日，主演的电影《四大名捕大结局》上映，票房1.9亿。8月底，加盟主持《奔跑吧兄弟第一季》。2014年9月27日，出任第32届大众电影百花奖的“推广先锋”。10月7日，受邀在《中国好声音第三季》总决赛，演唱《奔跑吧兄弟》主题曲《超级英雄》。10月18日，入组拍摄周星驰执导的3D影片《美人鱼》。10月23日，执导的电影《分手大师》参加第27届东京国际电影节展映，是展映电影中第一个卖光票的中国电影 。12月31日，带领"跑男团"领跑浙江卫视跨年演唱会，压轴演唱《奔跑吧兄弟》主题曲《超级英雄》。

2015年1月24日，邓超在北京人民大会堂参与中国文学艺术界2015春节大联欢《百花迎春》春节晚会。同年4月17日，主持户外竞技真人秀节目《奔跑吧兄弟第二季》，该节目播出期间最高收视率破5，平均收视率4.76。5月，第八次入榜《福布斯》杂志的福布斯中国名人榜，其中“全年（杂志、电视）媒体曝光率”是名人榜第1名。8月，主演的电影《烈日灼心》上映，票房3.04亿，刷新内地犯罪悬疑片票房，邓超凭该片获得第18届上海国际电影节“金爵奖”最佳男演员奖，提名第52届台湾电影金马奖最佳男主角奖。邓超在《烈日灼心》的角色被《电影》杂志评选为"2015年十大最美表演"。9月录制《奔跑吧兄弟第三季》，10月30日浙江卫视首播，第三季最高收视率5.284%。12月，杜莎夫人蜡像馆为邓超塑造个人蜡像，其蜡像于2016年入驻北京及武汉杜莎夫人蜡像馆。12月24日，第二部自导自演喜剧片《恶棍天使》上映，票房6.48亿元。

2016年2月8日，主演的喜剧片《美人鱼》上映，该片票房突破33.9亿元，刷新华语电影票房纪录。6月，由艺恩票房主办的“2016中国电影指数盛典”，凭借9.52的演员票房号召指数获得“最具银幕号召力演员奖”。9月30日，主演的爱情片《从你的全世界路过》上映，电影累计票房破8.13亿元，刷新华语爱情片票房纪录。10月，根据公众平台票房数据统计，邓超个人生涯电影总票房已经突破100亿元。

2017年，主演的文艺轻喜剧《乘风破浪》于1月28日（大年初一）上映，电影上映26日累计票房破10亿元，电影凭借良好的口碑，成为春节档评分最高电影，邓超对于男主角“徐太浪”的细腻演绎也受到观众认可和称赞。同年2月，邓超录制《奔跑吧》（又名《奔跑吧兄弟第五季》），担任队长继续奔跑。3月18日，主演张艺谋执导电影《影》正式开机，一人分饰两角。6月18日，凭电影《从你的全世界路过》和《乘风破浪》获得2017微博电影之夜King。9月16日，凭《烈日灼心》获第31届中国电影金鸡奖最佳男主角。

2018年10月1日，凭张艺谋执导电影《影》提名第55届台湾电影金马奖最佳男主角。

2019年7月18日，第三部导演作品《银河补习班》在中国上映，一天之内票房超1.41亿，助其电影总票房破100亿，成为继吴京、沈腾、黄渤之后，第4位“百亿票房俱乐部”的华语演员。