2004年，参演首部电影《十七岁的天空》，凭借周天财一角获得第41届金马奖最佳新人奖，和第5届华语电影传媒大奖“最佳新演员”“最佳男演员”提名。

2006年，凭借《圣棱的星光》，获第41届台湾电视金钟奖“戏剧节目最佳男主角奖”提名。

2007年4月，与周迅、吴彦祖主演电影《明明》。

2009年，与陈柏霖、童瑶主演改编自日本青春爱情小说的电影《台北飘雪》，陈柏霖和童瑶在片中饰演一对情侣。

2010年，参演电影《一页台北》，在剧中与张孝全是情敌，该片获得第60届柏林电影节最佳亚洲电影奖；10月，与徐若瑄主演电影《背着你跳舞》上映。

2011年，参演首部电视剧《倾世皇妃》，饰演杀手刘连曦；11月，与林志玲、陈坤等主演的电影《幸福额度》上映；12月参演电视剧《前男友》，凭借赖志明一角获第47届台湾电视金钟奖戏剧节目最佳男主角奖提名。

2012年2月，与陈怡蓉、郭采洁主演偶像剧《向前走向爱走》，饰演杜天泽 一角。

2013年2月，与郭采洁主演电影《大尾鲈鳗》在台湾上映四天，票房破八千万台币，打破《那些年，我们一起追的女孩》纪录；8月，主演的电影《总铺师》上映；同年拍摄唐嫣主演电视剧《千金女贼》，饰演20世纪30年代的阔少盛介文。

2014年，杨祐宁在伊能静首次跨界执导的电影作品《我是女王》中饰演TONY；同年在电影《朝内81号》中饰演霍连齐。

2015年主演电影《风中家族》，在电影《太平轮》中饰演盛鹏；同年，作为主演参与电影《新步步惊心》的拍摄，定档于2015年8月20日上映。加盟电影《寒战2》。

2016年4月28日，与林心如主演的《魔宫魅影》全国公映。7月8日，与郭富城、彭于晏主演警匪电影《寒战2》上映。9月15日，战争片《我的战争》上映，饰演司号员张洛东，凭此提名第8届澳门国际电影节最佳男配角奖。

2017年4月23日，参加的湖南卫视明星自助旅行节目《花儿与少年3·冒险季》播出；主演喜剧电影《我不做大哥好多年》；7月加盟《真·三国无双》剧组，饰演刘备。8月11日，搭档刘德华、舒淇主演的冒险动作片《侠盗联盟》上映，在其中饰演技术控陈小宝；同年参演电影《捉妖记2》。

2018年2月16日，与梁朝伟、白百何、井柏然、李宇春合作主演的合家欢电影《捉妖记2》上映，在其中饰演武功高强，外型俊朗的七钱天师云青。1月，参演电视剧《都挺好》，饰演出身富贵却向往自由的小饭馆老板石天冬。9月，在改编自金庸同名小说的新版《天龙八部》中饰演乔峰。11月，在改编自寐语者小说《帝王业》的大型古装电视剧《帝凰业》中，饰演为爱牺牲一切的三皇子子澹。

2019年10月，确认出演电视剧《他其实没有那么爱你》，片中饰演财经自媒体撰稿人陈南。12月1日，主演的援外医疗群像剧《一起深呼吸》开机，饰演急于走出身份认同困境的海归医生李天成。