2004年，霍建华开始将事业重心转向内地；4月接拍古装武侠剧《天下第一》，饰演痴情孤傲的“地字第一号”密探归海一刀，这也是其首次挑战武侠角色，并配唱了该剧的主题曲《你的第一》及插曲《那时候》；该剧于次年2月开播，霍建华因此走入内地观众的视线并开始在内地走红，成为他演艺事业的一个重要转折点。

2005年11月，他主演了爱情古装剧《风尘三侠之红拂女》，并在剧中饰演有经国济世抱负的有为青年李靖。

2006年3月，霍建华出演了个人的首部大银幕作品《做头》；5月，主演现代都市爱情剧《地下铁》，并在剧中饰演漫画工作者陆云翔；9月，在爱情偶像剧《屋顶上的绿宝石》中饰演周念中。

2007年2月，霍建华在喜剧爱情剧《武十郎》中一改以往的荧屏形象，出演无厘头的李亚寿一角，夸张的喜剧表演成为其表演事业的转折点。

2008年1月，霍建华在都市言情剧《现代美女》中饰演潇洒风趣的杂志主编杨光，这是其首次挑战已婚男人的角色；3月，他主演的民国情感家庭剧《胭脂雪》播出，其在剧中饰演有勇有谋的夏云开；5月，主演都市爱情剧《爱情占线》，霍建华饰演了性格高傲冷漠但工作一丝不苟的广告公司制作总监陆云飞；11月，在都市情感剧《伤心之城》中饰演颜飞。

2009年6月，主演了古装玄幻剧《仙剑奇侠传三》，并在剧中饰演御剑江湖、至情至性的徐长卿 ，该剧在多个地面平台首播时均荣居收视榜首并获得四川电视节“收视贡献奖”，之后登陆台湾播出，而霍建华个人也凭借此剧赢得广泛关注。

2010年3月，他在苦情剧《新一剪梅》中饰演有情有义的热血青年赵时俊；10月28日，民国破案题材剧《唐琅探案》在央视一套首播，霍建华饰演了思维缜密善于推理却玩世不恭的天命名探唐琅；11月19日，其主演的青春励志剧《一一向前冲》在央视八套首播，他在剧中饰演骄傲却孤独著名DJ曹砚，两部作品相继在央视首播使得霍建华成为在央视一套十点档和央视八套七点半黄金档播出的电视剧的男主角；12月22日，在古装武侠剧《怪侠一枝梅》中饰演一枝梅首领离歌笑。

2011年9月，霍建华在古装剧《倾世皇妃》中饰演深情腹黑的北汉帝王刘连城，并为剧配唱插曲《倾世》，该剧在播出后最高收视率达3.47，居同时段全国省级收视排名第一，而霍建华也凭借数部电视剧联创收视佳绩获得优酷大剧盛典年度最具收视号召力男演员。

2012年2月，由他主演的医疗励志正剧《感动生命》在央视一套播出，霍建华在剧中饰演了从海外学成归来的外科医生韩子航；10月，明朝悬疑侦探剧《刑名师爷》率先在韩国上映，创韩国华语电视收视率新记录，霍建华在剧中饰演有责任心的成熟男人孟天楚，此剧在台湾地区上映后也取得了收视率前五的成绩，随后，该剧在加拿大、新加坡、日本、文莱、柬埔寨、美国及中国香港、澳门等地陆续播出。

2013年2月，霍建华主演了根据金庸同名小说改编的古装武侠剧《笑傲江湖》，并在剧中饰演豁达开朗潇洒不羁的令狐冲，配唱主题曲《逍遥》，而此剧在播出后则取得平均收视率百分之1.61，市场份额百分之4.69的成绩，而网络日播放量5489万次，总播放量7.8亿次。

2014年4月，霍建华首次担任出品人投资古装言情轻喜剧《金玉良缘》，并为此剧配唱主题曲《好时光》，其凭借金元宝一角与唐嫣一起获得国剧盛典最佳荧幕情侣，而该剧也在中国大学生电视节中荣获最受大学生瞩目古装传奇题材电视剧奖；6月，他友情客串古装励志喜剧《犀利仁师》；7月14日，近代革命史诗剧《战长沙》登陆中央电视台八套，霍建华凭借勇闯前线保家卫国的热血男儿顾清明一角获得国剧盛典港台地区人气演员 ，这也是其个人首部战争题材正剧，而该剧播出后成为豆瓣电影年度榜单评分最高的大陆电视剧；9月2日，浪漫爱情喜剧电影《情敌蜜月》在中国大陆上映，霍建华回归现代题材饰演居家型暖男许默；12月25日，励志传奇剧《镖门》作为中国电视剧史上最后一部“四星联播剧”开播，霍建华首次挑战清装剃头作品并在剧中饰演有胆量有担当的人物刘安顺 。

2015年6月，霍建华主演的古装玄幻仙侠剧《花千骨》播出，他在剧中饰演长留上仙白子画，并与赵丽颖合唱该剧的主题曲《不可说》，该剧播出期间以平均2.213%的收视率打破中国内地周播剧的收视纪录，并且连续29次拿下单日收视冠军，成为中国内地年度收视亚军；此外，该剧还以单日超过4亿的播放量打破中国内地电视剧单日网络播放量的纪录，并成为中国内地首部突破200亿次播放量的电视剧，微博阅读量超88亿，讨论量超1100万，位居新浪微博话题、热搜双榜榜首，而霍建华个人也成为了各大热搜榜的话题人物，并获得爱奇艺之夜年度最受欢迎男演员；8月26日，《中国电视剧权势榜》公布上半年（2015年1月1日—6月30日期间）演员排名前50强，霍建华以综合评分94分排名榜首；10月，悬疑爱情剧《他来了请闭眼》播出，霍建华凭借薄靳言一角获得首届中国电视剧品质盛典年度最具市场号召力演员及年度最受欢迎男演员奖；12月11日，凭借《花千骨》和《他来了请闭眼》的表现评为《中国新闻周刊》影响中国年度人物年度演艺人物， 成为唯一获此殊荣的演员；19日，他还在国剧盛典中荣获观众最喜爱角色奖、最受欢迎演员奖。

2016年1月15日，“2015环球文娱大数据指数发布会暨2015环球文娱盛典”公布了2015年度影视行业的一系列大数据统计，霍建华凭借白子画入选年度最受关注电视剧角色，并在微博影响力、视频评论热度、论坛影响力取得三个满分和整体评分9.95的成绩排名第一；22日，动作推理电影《真相禁区》上映，霍建华分别饰演勇敢机智的正义警探仇乐、黑客谢天佑两个角色；2月13日，古装传奇励志剧《女医·明妃传》在中国内地上映，他在剧中饰演明英宗朱祁镇，而此剧在播出后则以平均收视率百分之1.296，市场份额百分之3.39的成绩取得全国同时段电视剧收视第一；16日，在CCTV《对话》栏目评选的2015年度十大演员中，霍建华凭借在《花千骨》及《他来了请闭眼》中的表现成功当选，而其饰演的白子画则排在2015年中国电视剧角色中的第一位 ；11月4日，惊悚悬疑电影《捉迷藏》上映，霍建华挑战外型俊逸人格复杂的精英角色；11月5日，霍建华受邀为自己入驻的上海杜莎夫人蜡像馆的蜡像揭幕；12月9日，主演由张艺谋监制的爱情片《28岁未成年》上映，霍建华饰演郑伟嘉（猫粮） 。

2017年6月29日，其领衔主演的科幻动作电影《逆时营救》在中国大陆上映，他在片中饰演外形冷酷、性格疯狂的神秘绑匪崔琥；7月1日，文艺动作片《明月几时有》上映，霍建华在片中饰演了有知识、有品位的文艺青年李锦荣；7月28日，出演了献礼建军90周年影片《建军大业》，他在片中饰演近代中国政治人物及军事家蒋介石；同年，他还主演古装宫斗剧《如懿传》，并在剧中饰演才华横溢运筹帷幄亦自卑多疑、腹黑权谋的爱新觉罗·弘历。

2019年5月6日，与杨幂第三次合作的年代励志剧《筑梦情缘》登陆湖南卫视金鹰独播剧场，霍建华在剧中饰演沈其南，经历层层考验，成长为上海滩有名的建造师。2019年10月，出演爱情电影《大约在冬季》。