2008年，完成了个人首部电影作品，出演了剧情电影《街上的阿强》，在片中饰演弯眉毛，从而正式进入演艺圈。

2009年，参演范元执导的人物传记剧《好大一棵树》。2010年，参演王小帅执导的剧情电影《日照重庆》；同年，参加浙江卫视选秀娱乐节目《越跳越美丽》，经过层层筛选，最终获得全国总决赛6强。

2011年4月23日，其参演的刑侦剧《新玉观音》首播；9月27日，由马少骅、张秋歌、姚居德主演的革命剧《辛亥革命》播出，何泓姗在剧中饰演袁世凯的六姨太叶蓁；10月13日，其参演的喜剧爱情电影《爱封了》上映。2012年3月30日，与张丰毅、于明加、叶静共同出演的战争剧《雾都》播出。

2014年6月26日，改编自爱情小说《第三种爱情》的都市爱情偶像剧《绝爱》首播，何泓姗在剧中饰演邹雨妹妹邹月，与张歆艺饰演一对姐妹；8月4日，与杨玏、白敬亭、蔡文静联袂主演的青春校园爱情剧《匆匆那年》播出，在剧中担纲女主角，饰演腼腆清纯、干净温柔的的方茴。

2015年，与杜若溪、严屹宽、斯琴高娃联袂主演年代剧《姐妹姐妹》，她饰演的宋雨浓是宋家的小女儿，虽然性格叛逆傲娇，但却充满正义感。2016年3月25日，与张天阳、金亮、万仓联合主演的古装爱情喜剧电影《喜乐长安》上映，在片中饰演与释然一起下山闯荡江湖的女主角喜乐 。

2017年2月23日，与陈晓、袁姗姗、郭晓东合作主演的都市情感剧《云巅之上》首播，在剧中饰演外表清纯、狠厉腹黑的沈嫣；5月16日，与钱泳辰、霍政谚、吴佳尼合作主演的抗战剧《烈火刀影》首播，她饰演的富家千金唐汉彩在民族危亡时刻成为了共产党骨干；同年，与张若昀、张天爱、许魏洲联袂主演都市爱情轻喜剧《爱情进化论》，在剧中饰演甜美天真的小护士清清；10月23日，以摄影师的身份获得全球摄影大赛中国赛区华夏典藏奖；12月22日，改编自雷米同名小说的犯罪电影《心理罪之城市之光》上映，何泓姗在片中饰演简单善良的女大学生齐媛。

2018年，与徐正溪、曹曦文、黎耀祥领衔主演古装励志剧《凤弈》，在剧中饰演敢爱敢恨、聪明善良的女主角叶凝芝；8月20日，其出演的古装宫廷剧《如懿传》首播，她饰演的玫嫔白蕊姬既有江南女子的婉约绮媚，也有着自然而成的傲然独立；9月7日，以“厂牌助攻队”的身份参加腾讯视频选秀娱乐节目《明日之子第二季》总决赛4进3；之后，在改编自金庸同名小说的古装武侠剧《天龙八部》中饰演阿朱的妹妹阿紫。

2019年1月12日，获得第3届金骨朵网络影视盛典年度网络潜力演员奖。