2006年5月，于莎莎参加搜狗女声比赛，进入全国五强并在决赛中获得全国亚军。2007年，与赵小鸥、李明启联袂出演剧情片《幸福合同》；8月，参与演出话剧《我要成名》。

2008年，与魏晨合唱歌曲《有你的幸福》，这首歌是她主演的话剧《奋斗》的主题曲；11月，出演话剧《向上走向下走》，她在剧中的表演获得了媒体和观众的好评。

2009年，出演喜剧电影《气喘吁吁》，在片中饰演搜狐女记者莎莎；同年，与李绮红、陈浩民、于波合作出演的古装喜剧《包三姑外传》播出，于莎莎在片中扮演一个活泼可爱的美少女骗子，并演唱该剧的同名主题曲。

2011年1月，在释小龙、穆婷婷、王梓诺主演的武侠电视剧《七种武器之孔雀翎》中饰演盲女双双；4月，出演搜狐自制网络剧《疯狂办公室》；同年，与陈翔、刘美含、武艺合作出演青春偶像剧《夏日甜心》。2012年，与罗晋、王媛可、李勤勤共同出演都市情感剧《爱的相对论》，在剧中饰演个性天真率直、胸无城府的“二”表妹金银花。

2013年，主演的搜狐自制喜剧《我的极品是前任》播出，首播时创下单集播放量超千万，播放总量超过1.7亿的成绩；3月，出演都市情感剧《青春期撞上更年期Ⅱ》，饰演模型店店员刘虹；4月，担任音乐培训类真人秀节目《冲刺好声音》的主持人；8月7日，作为《非常了得》选手参加节目录制；11月8日，于莎莎参演的爱情电影《意外的恋爱时光》在中国内地公映，她在片中饰演郭采洁的闺蜜李晓玲。

2014年，担任互动综艺节目《年代秀》的常驻嘉宾；9月3日，与董成鹏共同主演的喜剧短片《极品女士第三季》在搜狐视频播出。

2015年，主持搜狐视频日播资讯类节目《搜狐视频娱乐播报》；该节目获得第8届《综艺》年度节目盛典“年度网络自制节目”奖，而于莎莎个人则获得得年度潜力主持人奖；同年，在东方卫视推出的开放式喜剧小品节目《生活大爆笑》中担任常驻嘉宾；10月，主演搜狐视频自制短片《极品女士第四季》，在剧中以导游、空姐、护士、教师等多个身份亮相。

2016年1月起，主持湖北卫视推出的全球文化相对论节目《非正式会谈2》；2月13日，于莎莎参演的古装剧《女医·明妃传》播出，她在剧中饰演允贤的贴身丫鬟紫苏；7月15日，参演的爱情喜剧电影《陆垚知马莉》上映；同年，主持深圳卫视综艺节目《对口型大作战》。

2019年于莎莎参演电影《移情高手》，在戏中于莎莎饰演片中楼凤一角。