2002年，肖央凭借公益广告作品《爱护河川》入选了台湾中国时报广告金犊奖，初露锋芒。

2005年，从北京影片学院美术系广告导演专业毕业后，一贯没离开过广告这行，时间他摄影出了多部在业界很有影响力的作品，是圈内公认的新锐广告导演。2005年还是北京电影学院广告专业大四学生的肖央接到了一个拍广告的机会，与当时还是文化公司老板的客户王太利互为乙方甲方，之后两人从客户变成了朋友。

2006年，肖央执导的广告《动感地带桑拿篇》获得第一届全球华人非常短片大赛最佳人气奖。

2007年，肖央收到王太利发来的歌曲《祝福你最亲爱的》小样，从此诞生了一个导演与一个音乐人组成的筷子兄弟组合。两人合作拍出了6分钟的搞笑MV《男艺伎回忆录》； 5月底，《男艺伎回忆录》在猫扑网上线；9月，《男艺伎回忆录》获得首届播客大赛特等奖，并横扫当年所有互联网视频奖项。同年凭借主演的短片《CNV e网新闻》肖央获得首届康佳中华人民共和国短片奥斯卡最佳男主角奖。

2008年，肖央拍摄了一部悲剧MV《你在哪里》。同年肖央获得中国网络视频榜2008年度特别贡献奖、最具实力网络导演奖。

2009年，出于对梦想的热枕，肖央放弃拍摄商业广告，坚持要在作品中表达对这个世界的观点和立场。

2010年初，受邀执导中国电影集团公司和优酷网共同推出的“11度青春系列电影”系列短片；10月，经历了资金、片长等问题后，肖央自编自导自演的青春励志题材网络电影《老男孩》受到了广大网友的推崇，同时推出同名歌曲《老男孩》。

2011年4月21日，肖央导演并主演的网络电影《赢家》在网络上线，上线首日便突破了200万的点击率记录；12月21日，其自导自演的首部贺岁网络电影《父亲》（分为“父子篇”和“父女篇”两个系列短片）在优酷上线，影片讲述了两个家庭关于父爱、亲情、成长中的各种感人故事，影片获得第九届电影华鼎奖中国最佳微电影奖，第24届哈尔滨冰雪电影节2011年度“触电”竞赛单元艺术探索短片奖，北京电影节微电影大赛全场大奖。

2014年，肖央担任导演、编剧及主演的电影《老男孩之猛龙过江》是5年前微电影《老男孩》之后的另一巨作；5月28日，电影宣传曲《小苹果》MV和音乐一经上线，在一周内成为广泛传唱和模仿的歌曲和舞蹈；同年，肖央凭借该影片入围第17届上海国际电影节电影频道传媒大奖最佳导演、最佳编剧、最佳新人导演奖、最佳男演员新人奖，最终获得最佳新人导演奖。

2014年，肖央登上江苏卫视新年演唱会；11月23日，在第42届全美音乐大奖上获“年度国际最佳流行音乐奖”；12月3日，在MAMA亚洲音乐盛典获得“中国最受欢迎歌曲奖” 。

2014肖央的大电影《老男孩之猛龙过江》也实现了票房与口碑的双丰收，肖央更是凭借《老男孩之猛龙过江》获得第11届电影频道传媒大奖最佳导演奖。可谓在歌手、导演、演员、编剧的多重角色上都有着卓越表现。江苏卫视春晚节目组邀肖央正式担任江苏卫视春晚主持。12月获得著名杂志时尚先生颁发的“最佳跨界先生奖”，以及影视文荣奖卓越成就奖。

2014年，肖央与宁浩、陈思成、郭帆、陆阳作为中国青年导演代表由国家广电总局指派，赴好莱坞学习。

2015年5月，参演陈思诚导演的悬疑探案喜剧电影《唐人街探案》，在剧中饰演警长“坤泰”，该电影于2015年12月31日上映7月，加盟明星环球竞速真人秀节目《极速前进第二季》；9月，为梦工厂动画电影《功夫熊猫3》中国版配音，饰演螳螂大侠；10月，参演宋啸执导的动作喜剧电影《超级快递》，在片中饰演同性恋王三表。

2016年，领衔主演家庭轻喜剧《我的岳父会武术》，在剧中饰演马玉茹的儿子丁满意；12月30日，与闫妮领衔主演的爱情喜剧《情圣》上映，在剧中饰演生活工作安稳、家庭幸福的肖瀚。

2017年1月4日，肖央随着电影《情圣》主创到北京电影学院，举行展映及主创见面交流会；2月，与黄明志一同演唱歌曲《不想上班》；3月，肖央参加喜剧脱口秀节目《吐槽大会》的录制。

2018年，主演喜剧冒险探案系列电影《唐人街探案2》，该片中国内地票房33.96亿元，刷新2D电影和喜剧电影票房纪录，总票房居中国影史前三；同年，参演小沈阳自导自演的电影《猛虫过江》在2018年6月15日全国上映同年12月，主演自编自导自演的喜剧电影《天气预爆》，剧中饰演心理医生马乐后成为“补位雷神”，影片在12月21日全国上映。

2019年10月31日，其主演的电影《误杀》发布先导预告和“蒙太奇”海报，定档12月13日正式上映。