2003年，主演由陈建忠执导的青春文艺片《少年往事》，在片中饰演的尧永诺是个羞涩而又迷恋小提琴的男孩，该片入围台湾金马奖。

2009年，参演由冯超执导的武侠喜剧电影《皇家刺青》，在片中饰演小气阴险、谐味十足的皇宫巡捕福尔摩。2010年，参演由梁山执导的都市伦理剧《孽债2》。

2011年，主演的商战爱情剧《金枝玉叶》在央视八套播出；随后，参演由胡玫执导的近代历史剧《开天辟地》。

2012年，翟天临因主演医疗剧《心术》中郑艾平一角被观众熟知，并凭借该角色获得第二届搜狐视频电视剧盛典最佳男配角、最佳新人和华鼎奖电视剧最佳新锐男演员提名。

2013年7月4日，主演的都市职场剧《杜拉拉之似水年华》登陆了东方卫视；随后，主演由林添一执导的年代爱情剧《泪洒女人花》，翟天临饰演的唐书涵是一个风流倜傥的富家少爷，一个纯粹的性情中人，又是一个纠结的情海浪子；8月，主演的古装偶像剧《兰陵王》播出，凭借在《兰陵王》中的表现 ，获得国剧盛典演艺偶像奖。

2014年，主演年代励志传奇剧《大当家》，在剧中饰演自闭症患者程月亮一角；同年，参演由吴宇森执导的年代战争爱情片《太平轮》；随后，参演由吴秀波、姚晨主演的都市情感生活轻喜剧《离婚律师》。

2015年，在年代剧《剧场》中与陈数搭档，演绎了20世纪80年代一个小城话剧团的悲欢离合，这部电视剧入选2015年度“中国电视剧选集”；随后，主演年代剧《潜行者》，在剧中饰演经济学奇才李正白；5月，主演由余丁执导的谍战剧《决杀》；同年主演当代都市剧《且行且珍惜》 。

2016年，翟天临作为单元男主出演古装神话剧《青丘狐传说》；同年，主演青春成长励志连续剧《裸漂》；随后，与江铠同共同主演都市情感剧《暖爱》。

2017年4月17日，参演古装玄幻剧《择天记》，饰演人族第一高手周独夫；5月10日，电视剧版《白鹿原》播出，片中白孝文一角由翟天临出演，为了更好的诠释角色增重20余斤；6月12日，出演古装神话剧《上古情歌》，饰演宣阳王长子宣阳昱辰；随后，参演由张永新执导，吴秀波、刘涛主演的三国历史题材古装剧《大军师司马懿之军师联盟》；主演并监制的缉毒卧底剧《深渊行者》于2017年开拍。

2018年，凭借《大军师司马懿之军师联盟》获得第五届文荣奖最佳男配角奖；主演的都市家庭剧《幸福一家人》于11月11日播出；12月6日，特别出演的tvb商战剧《守护神》播出；同月，于尹正共同主演刑侦剧《原生之罪》，在剧中饰演表面玩世不恭内心却极具正义感的池震。

2019年2月4日，在2019年中央广播电视总台春节联欢晚会上，翟天临与葛优、蔡明、潘长江、乔杉、郭晓小共同表演小品《“儿子”来了》。