2006年宋佳与刘嘉玲、胡军共同主演张一白导演的电影《好奇害死猫》，获第26届中国电影金鸡奖最佳女配角提名，让她在电影圈崭露头角。2007年凭高收视的央视开年大戏《闯关东》中鲜儿一角开始为观众所认识。 2008年在吴宇森执导的《赤壁》中饰演骊姬一角；同年初宋佳出了首张个人专辑《能不能幸福》。

2012年凭《悬崖》获得中国电视金鹰奖及上海电视节白玉兰奖两个最佳女演员奖。同年出演都市励志剧《那样芬芳》，饰演从小跟随知青母亲山村生活的荣芬芳。2013年在电影《萧红》中饰演近代女作家萧红，获中国电影金鸡奖最佳女主角；同年11月3日，宋佳凭电影《萧红》夺第九届中美电影节“最佳女演员”奖。

2014年1月，跨年代情感剧《爷们儿》开机拍摄，宋佳携手张嘉译、朱锐等主演该剧。2014年12月，宋佳主演的《四十九日·祭》在湖南卫视播出。2015年3月26日，与黄磊合作主演的电视剧《嘿，老头！》在北京、东方卫视播出。2015年12月11日，参演的电影作品《师父》全国上映。

2016年1月5日，联合国正式授予“联合国环境署可持续消费项目倡导者”称谓，宋佳成为首位被联合国授予官方身份的80后公众人物。1月11日，与文章、李雪健主演的《少帅》在北京、东方卫视播出。7月15日，其主演的电影《陆垚知马俐》全国上映。7月29日，宋佳演唱的电影主题曲《花》正式上线，歌曲以“勇敢追爱”为主题。

2017年6月，其与黄渤、小沈阳共同主演、蔡尚君执导的电影《冰之下》入围第二十届上海国际电影节。

2018年5月，担任第21届上海国际电影节亚洲新人奖评委；同年，其主演的电影《诗人》入围了第31届东京国际电影节主竞赛单元，宋佳在片中饰演女主角陈蕙。同年11月13日，发行全新EP《Her》，备受好评。12月，宋佳当选中国电影家协会第十届理事会理事。

2019年1月，宋佳主演《破阵子》杀青。4月4日，其主演的电影《风中有朵雨做的云》上映。4月29日，宋佳全新单曲《给小花》正式发布 。同年，《超级的我》定档6月28日。7月，参演电影《风平浪静》杀青；9月30日，主演的电影《我和我的祖国》 上映；11月5日，由演员宋佳演唱的电影《霹雳娇娃》同名中国区主题推广曲MV上线。该片将于11月15日全国上映。11月22日，与王千源合作的电影《你是凶手》上映。