1980年，李雪健参演第一部银幕作品《天山行》，扮演指导员于海洲；同年，凭借话剧《九·一三事件》林彪一角，夺得首届“梅花奖”。

1985年，李雪健在影片《钢锉将军》中饰演将军李力，从30岁演到60岁，该片获"政府奖"优秀影片奖。

1987年，进入中央实验话剧院；同年，受田壮壮导演之邀，在电影《鼓书艺人》中饰演老艺人方宝庆。1988年李雪健又在《大侦探》中扮演旧时代一个机敏狭义、耿直幽默私家侦探杜义甫。

1990年，主演电影《焦裕禄》饰演焦裕禄，凭借《焦裕禄》获得第十一届中国电影金鸡奖最佳男主角奖，和第十四届电影百花奖最佳男演员奖；同年，参演室内电视连续剧《渴望》，扮演邻家大哥宋大成，夺得第十一届飞天奖最佳男配角奖第九届金鹰奖最佳男主角奖。

1992年，在李少红导演的电影《四十不惑》饰演知识分子曹德培；1995年，参演张艺谋影片《摇啊摇，摇到外婆桥》，饰演配角“六叔”；1998年，参演电视剧《水浒传》饰演宋江。

2000年11月份，李雪健在拍戏时被查出患了鼻咽癌，当时，他正在陕西参加一部描写高科技军事题材的电视连续剧《中国轨道》的拍摄。

2002年，李雪健复出拍片，在以税务为题材的故事片《至高无上》中塑造国家税务稽查员老李。2003年，李雪健有开始参与拍摄《中国故事》在剧中的一集《老师的故事》里扮演一位默默无闻的乡村教师。

2007年，参演电视剧《新上海滩》饰演冯敬尧。与黄晓明、孙俪、黄海波合作。

2011年，凭借电影《杨善洲》获得第14届中国电影华表奖优秀男演员奖。

2012年11月，参演电影《一九四二》，并凭借电影《一九四二》夺得第50届台湾电影金马奖最佳男配角奖。2013年3月31日，首届“中央电视台中国电视剧年度明星盛典”从艺近40年的著名演员李雪健获得“年度终身成就奖”。

2013年，参演电影《背条大路回故乡》。

2014年，参演电视剧《嘿，老头！》。

2015年，参演电影《道士下山》。

2015年12月18日，作为嘉宾出席了第十五届电影频道出品电影百合奖颁奖典礼。

2016年1月11日，参演电视剧《少帅》饰演张作霖。与文章、宋佳合作；7月1日，主演真人改编电影《老阿姨》，饰演龚全珍（陶慧敏饰）的丈夫开国少将甘祖昌；10月，凭借《嘿，老头！》及《少帅》获得第28届金鹰奖最佳表演艺术奖；12月，当选中国文学艺术界联合会第十届全委会委员、副主席。

2017年2月，古装历史剧《天下长安》开机，李雪健在剧中饰演李渊一角；3月2日，获得2017中国电视剧品质盛典年度品质表演剧匠。

2018年9月28日，凭借《老阿姨》获得第16届平壤国际电影节最佳男主角奖。12月2日，参演电视剧《北部湾人家》饰演韦大壮。与刘莉莉、斓曦、杜源等合作。12月18日，党中央、国务院授予李雪健同志改革先锋称号，颁授改革先锋奖章，并获评弘扬社会主义核心价值观的优秀表演艺术家。

2019年10月，由李雪健特别主演的献礼剧《希望的大地》登陆央视一套黄金档。