1982年，汤镇宗参与演出的第一部电影为香港世纪电影公司的《杀出西营盘》，是香港新浪潮电影之一。但因该片为培训期间私自接拍，汤被无线艺员训练班开除。之后汤签约该电影公司。

1983年，因香港世纪电影公司倒闭，汤镇宗加入邵氏电影公司，参演电影如《缘分》《走火炮》，期间亦有参加广告拍摄以及电视剧演出，如《香港香港之家在长洲》。

1984年，汤镇宗开始签约在香港亚洲电视台（ATV）拍戏。汤镇宗在亚视拍摄的第一部剧集为《101拘捕令之勇敢新世界》，之后参与多部电视剧拍摄，如《啼笑因缘》《貂蝉》《法网柔情》，以出演男二号居多，因此感觉在香港没有太大发展空间。

1988年，汤镇宗拍完其在亚视的最后一部电视剧《皇家档案I》（出演其中一个单元）后离开亚视。1988年，汤镇宗在台湾拍摄电视剧《佳人有约》，饰演男一号罗子奇，但因受到同剧台湾本地男演员排挤，拍摄过程并不愉快。

1989年，汤镇宗到大陆拍摄上海电视剧制作中心的《封神榜》，出演伯邑考，这是他到大陆拍摄的第一部电视剧；同年，拍摄了在大陆取景的台湾电视剧《雪山飞狐》中，饰演田归农一角。

1990年，汤镇宗在广东拍摄了对其演艺事业具有转折意义的一部电视剧《外来妹》；该电视剧1992年初在中央电视台播出后，得到专家的肯定以及观众的欢迎，在此剧中，汤镇宗塑造了新型香港老板的形象——江生。由于此剧的成功，之后汤镇宗把演艺工作的重心放在大陆。

1991年，电视剧《雪山飞狐》中饰田归农。

1992年，主演上海电影制片厂拍摄的电影《仇恋》，分别饰演穆彦，益良两角。

1994年中央电视台播出的电视剧《住别墅的女人》中饰演香港老板林大维。1994年，主演迎接香港回归的电影《一家两制》，其饰演的香港老板阿文和严晓频饰演的大陆女电脑高手有一段爱情故事，该电影获1994年华表奖优秀故事片奖，中宣部“五个一工程”奖。

1995年回到TVB，主演了电视剧《前世冤家》，分别饰唐玄宗、司徒常乐两角。

1996年在电视剧《广州教父》中饰演堂主金城。同年拍摄了《新乱世佳人》饰演军官沈沉。

1998年，拍摄在捷克取景的爱情风光电影《布拉格有张床》，饰演画家石龙飞。

1999年，主演电视剧《濠江有情》，在剧中汤镇宗饰演商业奇才宋学礼。

2000年，主演电视剧《生死兄弟》，在剧中饰演徐威。

2003年，在电视剧《天龙八部》中，饰演段正淳。

2007年，都市情感电视剧《死去活来》中饰演老板凌放。

2009年，在建国60周年献礼影片《邓稼先》中扮演杨振宁  。

2011年，在张纪中版《西游记》中饰演唐太宗。

2013年，在杨幂、刘恺威主演的都市商战悬爱剧《盛夏晚晴天》中饰演乔氏集团董事长乔季云。

2014年参演电视剧《我的绯闻女友》，并在剧中饰演康氏集团董事长钱志鹏。

2015年，电视剧《新人在旅途》开机，汤镇宗在剧中饰演一位有着丰富人生阅历的台湾人，风趣幽默，大智若愚，看上去颇有成熟男人的吸引力。

2019年，电视剧《神雕侠侣》中饰南帝一灯大师。

2021年9月，主演家乡轻喜电影《非常·主播》。11月11日，领衔主演的电影《我的初恋十八岁》上映。