2004年，在刘之冰、潘雨辰主演的生活情感剧《极度性骚扰》中饰演韩冬。

2005年，出演王晶执导的古装武侠剧《八大豪侠》，饰演“飞贼”风一阵。

2006年，在都市生活剧《纽约人在北京》中饰来京创业的乡下人“来双喜”。

2008年，参演王晶执导，张卫健主演的动作功夫剧《仁者黄飞鸿》，以及古装探案喜剧《十大奇冤》 。

2010年1月，在纪传体古装神话剧《天地姻缘七仙女》中饰演董永。在霍建华、刘诗诗主演的古装武侠剧《怪侠一枝梅》中饰演梁日。参演董洁、潘粤明主演的武侠剧《新萍踪侠影》9月，在都市情感《给你生命给我爱》中饰演摇滚乐手“华越”。领衔主演古装爱情电影《真命天妃》饰太子朱祐樘。

2011年，与陆玲领衔主演抗日反特剧《锁侠》 。同年，在武侠玄幻剧《大唐双龙传之长生诀》中饰演岭南宋阀少阀主“宋师道”。

2012年，搭档王海地、陆玲主演抗日谍战剧《天堂马帮》。与刘筱筱、屈菁菁共同主演的文艺片《飘落的羽毛》获得第37届加拿大蒙特利尔国际电影节处女作奖  。在释小龙、蔡文静主演的近代传奇剧《无敌铁桥三》中饰演江行远的大徒弟“赵乾”。5月，参加第三届北京高校联合电影节闭幕式暨颁奖典礼。6月，受邀参加“致敬·中国梦”盛典活动，并获“最佳青年榜样奖”。

2013年，在都市情感剧《我在北京·挺好的》中饰演谈阳；5月22日，郑皓原携手张恒参加第三届北京高校联合电影节闭幕式暨颁奖典礼，并颁发“最佳摄影奖”。

2014年1月，郑皓原与倪景阳受邀参加《挑战名人墙》录制，与神厨们一起举办年夜饭盛宴；同年，出演年代悬疑情感剧《深宅雪》，饰演方梓浩。同年，出演高伟宁执导的年代电影《苗山花》，饰演小罗山一角，该片成功入围第四十届蒙特利尔国际电影节主竞赛单元。

2015年，主演当代涉案类题材电视剧《神探红桃六》，饰演石头。

2016年，在吴畏执导的文艺电影《择日救赎》中饰演职场精英江大卫；11月，与马思纯、盛一伦联袂主演传奇剧《将军在上》，在剧中饰演掌管科举二审的主事海威宁，这是郑皓原首次出演文官。

2017年1月，出演陶秋普执导的谍战剧《怒放的青春》，在剧中饰演有着超群记忆，能过目不忘的奇才特工梁融；同年，携手李菲儿主演霍志楷执导的古装偶像剧《龙凤店传奇》，剧中饰演长庚 ；同年，主演古装宫廷剧《花落宫廷错流年》，剧中饰演胤禛。

2020年，出演张开宙执导的古装传奇大剧《清平乐》，饰演直言不讳，慷慨豪迈的苏舜钦。