2000年，在日本电影《午夜凶铃》第四部《贞相大白》中，扮演一个话剧演员。同年，矢野浩二经人介绍第一次来到中国拍摄华谊兄弟投资的《永恒恋人》，饰演川岛。

2001年，矢野浩二来到北京，到北京语言文化大学学习汉语。也是这一年，矢野浩二开始在中国发展演艺事业。同年，在电视剧《走向共和》中扮演明治天皇，这是他在中国的第一个“鬼子形象”。

2003年，矢野浩二的朋友把他介绍给了导演杨阳，在杨阳执导的电视剧《记忆的证明》中饰演两个角色冈田（劳工营总监）和青山洋平（冈田孙子）。

2004年，出演电视连续剧《铁道游击队》，矢野浩二在剧中饰演日本军官冈村。

2005年，主演战争类剧情电视剧《逐日英雄》，在剧中饰演阿部健雄。

2006年1月29日，主演历史战争剧《红衣坊》，在剧中饰演川上正雄；12月19日，主演战争电视剧《大刀向鬼子们的头上砍去》，在剧中饰演山岛纠夫。

2008年8月4日，加入湖南卫视综艺节目《天天向上》做主持人。到2012年9月，由于‘’钓鱼岛事件‘’，暂停了矢野浩二在《天天向上》节目中的录制工作。

2009年，矢野浩二在导演谢晋的上海谢晋影视公司筹备和策划的话剧《清凉寺钟声》中饰演男主角。

2009年，参演电视剧《翡翠鳳凰》中饰演小岛次郎。参演电视剧《特战先鋒》中饰演岩本浩树，参演电视剧《李白》中饰演晁衡，参演电影《熊猫大侠》中饰演二麻子，参演电影《东风雨》中饰演成海岸。

2010年，参演电视剧《国际大营救》中饰演大野，参演电视剧《香草美人》中饰演清水。

2011年，被中国人民日报旗下的环球时报颁发2010全年最优秀的外国艺人奖，该奖也是首次颁发给日本人。

2012年4月，参与电视连续剧《盛宴》的拍摄，在剧中饰演胡凡。9月6日，在“2012中日交流博览会”中，矢野浩二作为此次博览会执行委员，不但在开幕式中演讲，而且单独举办了一场个人脱口秀。

2013年，与苏有朋、陈乔恩合作主演张承执导的电影《最佳嫌疑人》，饰演浩二同年，出演日本电影《金田一少年事件簿香港九龙财宝杀人事件》，饰演张永福。

2014年9月18日，在黑龙江卫视播出的抗战剧《战神》中饰演西里俊治。11月，与刘汉强、李芯逸、谭耀文、习雪联袂主演的谍战剧《盛宴》在地方台播出，矢野浩二在剧中首次饰演中国人，挑战中共地下党一角。同年，参演年度大剧《天使的城》，饰演麦氏集团的掌门人麦克白。

2015年，与明道、应采儿联袂主演电视剧《恋爱教父》。

2016年4月14日，参演的刑侦剧《警视厅·搜查一课长》在日本朝日电视台首播，在剧中饰演警视厅鉴证课主任武藤广树；秋季，在中国原创IP网络剧《龙探社》中饰演小混混李辉耀。

2017年4月13日，参演的刑侦剧《警视厅·搜查一课长第二季》播出；10月7日，参演东海台、富士台出品的社会题材电视剧《樱的亲子饭》播出，在剧中扮演有社交障碍的玉置玄；10月13日，与上田龙也合作的东京台悬疑剧《新宿SEVEN》开播，扮演在主人公幼年时与其一起在亚洲流浪的男子。同年，出演电视剧《九州海上牧云记》。

2018年2月28日，出演由水谷丰和反町隆史主演的日本长寿推理剧系列《相棒第十六季》第18集播出；4月1日，出演的电视剧《SICK'S恕乃抄~内阁情报调查室特务事项专职系事件簿~》播出，在剧中饰演陈部长；4月12日，出演由内藤刚志主演的的刑侦剧《警视厅搜查一课长3》播出；8月12日，参与录制的湖南卫视《天天向上》十周年特别节目播出。天天兄弟再度聚首。矢野浩二与田源合唱《青春纪念册》，共同回忆往昔；并与天天兄弟团合唱《向日葵》，寓意《天天向上》的未来更加美好，天天兄弟们也会像向日葵追逐太阳一样始终步履不停；9月28日，主演日本科幻悬疑剧《SPECSaga黎明篇~慧的爱恋》，在剧中饰演饰演陈部长。

2019年9月14日，出演的日本Paravi网络剧《SICK'S厩乃抄～内阁情报调査室特务事项专从系事件簿～SPECサーガ完結篇『SICK'S厩乃抄～内閣情報調査室特務事項専従係事件簿～』》播出，在剧中饰演陈部长。

2019年，参演网剧《反骗天下》中饰演神秘人。参演电影《鹰猎长空》中饰演小川英男。参演电影《画灵师》中饰演何抒怀。参演电影《国之歌者》中饰演武藤。参演电影《斩风刀》中饰演。参演日本Paravi网络剧《SICK'S覇乃抄》中饰演陈部长。

2020年，参演电视剧《了不起的儿科医生》中饰演井上清志。参演日本关西电视台电视剧《银座黑猫物语》中饰演志崎哲也。参演日本朝日电视台电视剧《警视厅·搜查一课长2020》中饰演武藤広樹。

2021年4月8日，出演战争历史电影《生死阻击》杀青。

2021年，参演哔哩哔哩电视剧《日剧辣妈正传》中饰演大林部长。参演网络剧《了不起的Ｄ小姐》中饰演中田。