2003年，朴信惠出演了李承焕演唱的歌曲《花》MV，正式出道；同年，出演了个人首部电视剧《天国的阶梯》，朴信惠在剧中饰演女主角崔智友的童年角色小静书，凭借该角色获得了SBS演技大赏童星奖。

2004年，出演了KBS短剧《如果再等一班车》。2005年2月28日，与苏有珍、柳承洙、朴京林等共同出演的爱情剧《可爱还是疯狂》首播。

2006年2月8日，与李莞领衔主演的爱情剧《天国的树》开播，这是朴信惠担任主演的首部电视剧；9月21日，与曹承佑、姜惠贞合作出演的悬疑电影《蜥蜴》上映，她在片中饰演隐藏了不为人知秘密的“边子”。

2007年1月10日，与崔东旭、许怡才、姜斗等联袂主演的爱情喜剧《宫S》播出，她在剧中饰演一直对皇太后位置虎视眈眈的“申世玲”；5月23日，搭档在熙主演的恐怖电影《传说的故乡》上映，她在片中分别饰演温柔善良的姐姐“素妍”和工于心计的妹妹“孝珍”，这是她担任主演的首部电影；5月27日，担任MBC综艺节目《幻想的同桌》的主持人；8月18日，与朱相昱、金承秀、金宝庆等联合主演的都市家庭剧《萝卜泡菜》首播，她在剧中饰演开朗坚强的女主角“张思雅”；12月29日，获得了MBC演艺大赏MC新人奖。

2008年2月1日，与朱镇模、朴志胤、王亚楠等共同出演的古装爱情剧《飞天舞》播出，朴信惠在剧中扮演开朗、伶俐的少女“阿丽秀”。

2009年10月7日，与张根硕、郑容和、李洪基等联袂主演的音乐偶像剧《原来是美男啊》开播，朴信惠凭借该剧获得了SBS演技大赏新人奖；12月30日，与金希澈、郑勇化共同担任SBS音乐类娱乐节目《歌谣大战》的主持人。

2010年9月16日，与严泰雄、李珉廷、崔丹尼尔联合主演的爱情喜剧片《恋爱操作团》上映，她在片中饰演干练、成熟稳重的恋爱军团成员“敏英” ，并凭此角色获得了第8届韩国电影大奖最佳女配角提名以及第47届百想艺术大赏电影部门人气奖（女星）。

2011年3月30日，参与录制MBC电台节目《蓝色夜晚，我是郑烨》之女演员特辑活动；5月7日，参加了“2011北京TGC时尚盛典”；6月19日，与胡宇崴、李毓芬合作出演的偶像剧《旋风管家》开播，朴信惠饰演只喜欢沉浸在漫画、动画、计算机游戏等二次元事物中的怪怪美少女“三千院凪” ；6月22日，参与录制MBC电台节目《两点的约会，我是尹道玄》；6月29日，与郑容和领衔主演的浪漫爱情剧《你为我着迷》播出，她在剧中饰演出身于韩国传统乐器世家的“李奎媛”；8月26日，在“2011乐视影视盛典”上，朴信惠获得了电视剧部分亚太地区年度最受欢迎演员奖；10月3日，与玉泽演、崔珉豪联合主持“2011庆州韩流梦想音乐会”；11月7日，到湖南长沙录制湖南卫视综艺节目《天天向上》。

2012年3月24日，出席“2012上海TGC时尚盛典”；4月26日，获得了第48届百想艺术大赏电视部门最佳人气女演员奖；7月15日，与奉太奎领衔主演的KBS独幕剧《别担心，是女鬼》首播，因此获得了KBS演技大赏单幕剧部门优秀演技奖。

2013年1月7日，与尹施允、金智勋、高庚杓合作主演的青春爱情喜剧《邻家花美男》开播，她在剧中饰演不到万不得已不愿出门的编辑“高独美”；1月23日，与柳承龙、葛素媛、郑进永共同出演的剧情片《7号房的礼物》上映，凭借该片获得了第49届韩国百想艺术大赏电影部门最佳女配角提名，并获得了最佳人气女演员奖；8月13日，她在韩国首尔录制了湖南电视台美妆节目《我是大美人》；10月9日，与李敏镐、金宇彬、金智媛等一同主演的青春喜剧《继承者们》播出，她在剧中扮演从小就代替妈妈处理各种事物的“车恩尚” 凭借该角色获得了SBS演技大赏中篇电视剧优秀表演奖、十大明星奖，第50届百想艺术大赏电视剧部门最佳人气女演员，第五届国剧盛典年度海外人气演员奖。

2014年11月12日，与李钟硕、金英光、李侑菲联袂主演的职场爱情剧《匹诺曹》首播，她在剧中饰演患有匹诺曹症候群的社会部女记者“崔仁荷”，凭借该角色获得了SBS演技大赏中篇电视剧女子部最优秀奖和十大明星奖；12月24日，与韩石圭、高洙、柳演锡等合作主演的古装电影《尚衣院》上映，她在片中饰演表面维持着孤傲、实际却很惜才的王妃，由此获得了第51届百想艺术大赏电影部门最佳人气女演员奖；12月31日，主持了SBS演技大赏。

2015年5月22日，出演的生活实境综艺节目《三时三餐第二季》播出；8月28日，再次出演的生活实境综艺节目《三时三餐第二季》播出；10月29日，获得了韩国大众文化艺术奖国务总理表彰奖；11月，在歌手李洪基的首张solo专辑《FM302》主打歌《INSENSIBLE》MV中担任女主角。

2016年6月20日，与金来沅、尹均相、李圣经联合主演的医疗剧《Doctors》首播，朴信惠饰演头脑聪敏，性格活泼善良的神经外科临床医生“刘慧静”，凭借该角色获得了SBS演技大赏剧情/奇幻类最优秀演技女子奖和十大明星奖；7月2日，客串出演的职场爱情网剧《评价女王》开播；11月23日，与曹政奭、都暻秀共同出演的剧情片《哥哥》上映。

2017年11月2日，与崔岷植、柳俊烈、朴海俊联袂出演的犯罪惊悚片《沉默》上映，朴信惠饰演豪门之女林美拉的辩护律师“崔熙静”。

2018年12月1日，与玄彬领衔主演的奇幻爱情剧《阿尔罕布拉宫的回忆》开播，她在剧中饰演梦想成为顶级古典吉他手的旅馆经营者“郑熙珠”。

2019年1月3日，搭档全钟瑞主演的惊悚电影《CALL》开拍。2020年1月6日，系列纪录片《人类-动物》开播，朴信惠在片中担任主持人。