2016年5月，其主演的剧情短片《女儿》在第69届戛纳国际电影节首映，凯瑟琳·兰福德因此进入演艺圈   ；同年，主演15分钟动作惊悚短片《不完美象限》；12月，与好莱坞的WMA威廉莫里斯经纪公司签约   。

2017年3月，与迪兰·明奈特搭档主演的剧情悬疑剧《十三个原因第一季》开播，凯瑟琳·兰福德饰演因校园欺凌而自杀的女高中生汉娜·贝克   ，她凭借该片入围了第75届金球奖剧情类剧集最佳女主角奖   、第22届金卫星奖剧情类剧集最佳女主角奖   ；10月，被IMDB评为“年度10大明星”   。

2018年1月，主演的喜剧电影《误入歧途》在美国限定上映；3月，与尼克·罗宾森、乔什·杜哈明共同主演的同性恋题材电影《爱你，西蒙》上映，饰演爱慕着西蒙的丽雅·伯克   ；4月，宣布担任布莱恩·达菲尔德执导的科幻电影《自爆》主演，该片改编自Aaron Starmer所著的同名小说   ；5月，其主演的校园悬疑剧《十三个原因第二季》播出   ；11月，宣布与丹尼尔·克雷格、克里斯·埃文斯共同出演犯罪电影《利刃出鞘》   。

2019年，参演由Netflix出品的剧情网剧《诅咒》，以“湖中妖女”视角重新改写“阿瑟王”故事   ；同年，她原本在漫威电影宇宙的第22部电影《复仇者联盟4：终局之战》中饰演了托尼·史塔克成年后的女儿摩根·斯塔克，但她的戏份在试映后被删减   。