2012年春节前夕，南笙凭借发布在网络上的一系列复古照片受到关注，随后被李少红签约，从而正式进入娱乐圈。

2013年11月，出版散文随笔集《不为遇见，只为远方》。2014年3月，与欧阳娜娜共同参加娱乐脱口秀节目《天天向上》。4月，参加两性观点互动话题秀节目《男左女右》。8月，出演由刘畅主演的科幻时尚剧《甜蜜生活》，在剧中饰演娟秀飘逸的小楠。10月，主演由高聿廷执导的情景喜剧《头号绯闻》，在剧中饰演萝莉美眉龙爱美；同月，与黄觉、李现共同主演都市奇幻剧《奇妙世纪》，在剧中饰演美丽柔弱、阴郁诡异的暗黑少女子萝。11月，参加密室逃脱游戏真人秀节目《星星的密室第一季》。

2015年1月，与张衣、乔振宇共同主演的惊悚爱情片《金昔爱迪生》开拍，在片中饰演过分热心、呆萌的金昔。5月，出演某游戏微电影《且听风吟》，在片中饰演形象清新的女大学生林夏。6月，拍摄自编自演微电影《小山之夏》。7月，出演由郭艳、王李丹妮共同主演的悬疑惊悚片《夜闯寡妇村》，在剧中饰演清纯柔弱的女大学生谢颖。8月，主演由赵章翔执导的爱情悬疑片《寻找女神@娇阿依》，在片中饰演苗族少女阿娇。10月，主演的青春爱情片《A测试之爱情大冒险》开拍，在片中饰演毒舌深情的万倩。

2016年3月，与黄灿灿、庄濠全共同主演青春偶像片《半熟少女》，在片中饰演坚持理想的南心；同月，参演的剧情片《向北方》入围西班牙圣·塞巴斯蒂安电影节主竞赛单元，并在电影节首映，在片中饰演身患绝症的纺织女工小艾。6月，出演由任海曜和刘镇明联合执导的玄幻爱情剧《半妖倾城》，在剧中饰演万妖之王的身边侍女小萍。8月，与王以纶共同主演青春校园片《仙侠学院》，在剧中饰演明眸丹唇、长发飘飘的仙界高校校花露琪。12月，出演玄幻爱情剧《半妖倾城Ⅱ》，在剧中继续饰演侍女小萍。

2017年4月，与谢苗共同主演的奇幻动作爱情片《大梦西游4伏妖记》开拍，在片中饰演蜘蛛精老三春三娘。6月，出演由吴锦源执导的古装剧《楚乔传》，在剧中饰演大魏淑仪兰儿。7月，凭借青春校园片《仙侠学院》获第二届金海鸥亚洲新媒体电影节最佳女主角。10月，参演由郑伟文、何振华执导的古装科幻宫廷剧《天泪传奇之凤凰无双》，在剧中饰演外表清纯、内心腹黑的鬼魅少女姣童，这也是她首次在电视剧中挑战反派角色。12月，与应昊茗、修杰楷、李炜共同主演武侠动作片《大明锦衣卫2》，在片中饰演表面柔弱、内心坚强的大家闺秀周梦蝶。

2018年1月，与宋茜、蒋劲夫等共同主演的民国悬疑剧《茧镇奇缘》播出，在剧中饰演清纯的医生白子枫。3月，主演由马中轩执导的喜剧武侠片《白夜侠》，在片中饰演武艺高强的东瀛刺客青鹭。8月，主演电影《双世青蛇》，饰演女主角竹叶青。11月，与蒋梓乐共同主演奇幻爱情片《妖狐苏妲己》，在片中一人分饰二角，分别饰演了楚楚动人的苏妲己、妖艳妩媚的妖狐；同月，参演由胡意涓执导的古装剧《火王之破晓之战》，在剧中饰演人美心善的邻家妹妹芊芊。12月，与寺田拓哉、李昀锐共同主演爱情悬疑片《同颜小姐》，在片中饰演学业受挫的女博士于娜娜。

2019年5月，主演电影《辛弃疾1162》，饰演陪辛弃疾出生入死的巾帼英雄李霜花；10月17日，主演的电影《紧箍咒之不法山》在横店举行了开机仪式。

2020年4月，主演电影《破神录》在爱奇艺上线，南笙饰演新思潮先锋女性孙瑾，同时，演唱了电影主题曲《天真》；5月15日，南笙主演网剧《大神猴》在爱奇艺上线，南笙饰演玉冰心；5月，主演的科幻动作电影《末日战士》开机，南笙饰演女一号夏栗，并担任该片艺术总监；11月6日，主演的奇幻爱情动作电影《倩女仙缘》在腾讯视频上线;12月，主演电影《曼殊沙华》，南笙饰演冥府引渡仙司曼殊。

2021年6月19日，参演的古装玄幻爱情电影《倩女仙缘2》在腾讯视频独家上线。