1975年，中学还没毕业就被招到上海电影制片厂当演员，1976年郭凯敏入上海电影制片厂演员剧团。

1976年，郭凯敏跨上银幕的第一步是在《第二个春天》中扮演一位海军小战士。

1979年，因饰演电影《庐山恋》中傻气憨直的男主人公耿桦而走红，并与张瑜搭档  。

1983年，相续拍摄了《邮缘》、《小街》、《好事多磨》。

1987年，他执导了处女作《洋泾浜兄弟》。

1990年，他离开上影到海南电视台，被安排做节目主持人，当主持。

1991年，郭凯敏离开海南电视台，创办海南兆凯影业发展公司。

1992年，主持完海南电视台的春节晚会后，他离开电视台与几位朋友合作创办了自己的“兆凯影业公司”。

2001年1月，在陈佩斯执导的舞台喜剧《托儿》中演一个痴情的失恋者  。

2003年2月，主演了反腐倡廉剧《国家公诉》，是一部令人震憾的弘扬法治、弘扬正义的优秀作品  ；4，参演了反映1933年至1937年红军游击队的作品《神府红军游击队》，出演一位游击队员

2004年2月，第2次与陈佩斯合作，出演了舞台喜剧《亲戚朋友好算账》  ；6月，客串了喜剧片《谁说士官不是官》，郭凯敏客串搞笑角色“唐参谋”  。

2005年6月，与薛佳凝共同主演了中澳合拍剧《在悉尼等我》，是讲述中国人在海外家庭生活的故事

2006年8月，主演了农民题材作品《乐意为人》，与岳红共同合作此剧  ；9月，加盟了讲述中学生迷恋网吧生活状态的《迷网》，郭凯敏出演校长  ；11月，出演了根据丛飞真实故事改编的话剧《好人丛飞》，郭凯敏扮演男主角丛飞  。

2007年1月，拍摄了以两弹一星为蓝本的《中华魂》，出演科学家赢良  ；5月，主演了古装神话剧《王屋山下的传说》，扮演古轵国国王  ；6月，搭档雷佳音、佟丽娅主演了家庭情感剧《断奶》，郭凯敏饰演的老爸安孝国  ；随后，在张友龄执导的都市情感剧《后来》饰亿万富翁  。

2008年3月，主演了以“传承中医文化、传授养生之道”为主旨的中医题材《大明医圣李时珍》，郭凯敏饰李时珍之父李言闻，并与沈丹萍合作此剧  ；7月，主演了根据新疆作协副主席董力勃同名小说改编的《青树》  ；8月，出演了中国首部大西南剿匪夺宝剧《迷雾重重》，郭凯敏饰张书记  ；9月，出演了描写教师为事业奉献一生的正剧《鸳鸯河》  。

2009年2月，与张延共同主演了国庆献礼剧《决战黎明》，郭凯敏饰许耀庭  。9月，与沙溢合作，主演长篇历史电视剧版《牡丹亭》，饰演杜丽娘父亲宰相杜宝，本剧描写的是杜甫后代跟柳宗元后代两家人之间的故事  。

2010年11月，参与了由唐国强、孙海英主演的战争剧《借问英雄何处》的拍摄  。

2011年10月，拍摄了陈家林执导的历史战争剧《楚汉争雄》，由黄秋生、任程伟领衔主演  。

2012年8月，与娟子合作了，在吴家骀执导的古装神话剧《天仙配后传》中饰玉帝  。

2013年7月，主演了真人真事改编的主旋律作品《沂蒙人》  ；9月，拍摄了由庞好执导的都市轻喜剧《我们家的微幸福生活》，在剧中饰演浪漫的音乐才子萧野  ；10月，与贾乃亮、李小璐主演行业情感剧《产科男医生》，在剧中出演了产科权威左盛德  ；随后，获得德艺双馨工作者  ；12月，加盟电视剧《我姥爷的故事》，饰演一位经验丰富的老共产党员卞师傅  。

2014年4月，担任中国煤矿文工团副团长  ；同年，主演了金融谍战剧《金战》，郭凯敏饰演牛尔刚  。5月，在电视剧《虎妈猫爸》中饰演佟大为的父亲罗三省。

2015年1月，主演了反映钧瓷发展和钧瓷文化的《红色钧官窑》，饰演领导干部  ；7月24日电视剧《小爸妈》登陆东方卫视，郭凯敏饰演恋父狂魔简单（高露饰）的爸爸，是当下80后小家庭中典型的父辈形象  ；第17届华鼎奖中国电视剧满意度颁奖盛典8月9日在上海世博中心举行，郭凯敏获得中国百强电视剧最佳男配角  ；10月，郭凯敏搭档于震、殷桃等出演检察题材涉案剧《检察官》，在剧中饰演检察院副检察长陆扬  ；12月，重大革命题材电视剧《西柏坡》杀青，郭凯敏饰演周总理  ；倾情客串都市励志青春偶像剧《花火》  ；同年，在红色经典谍战大戏《渔岛怒潮》中饰演革命英雄于得水  。

2016年5月，拍摄《徐州兄弟之王者归来》，郭凯敏在其中饰演姜先生  。

2021年3月31日，参演电视剧《理智派生活》播出。

2021年9月，主演《燃烧的玫瑰湖》。