20世纪90年代初期，米拉·索维诺在罗伯特·德尼罗的制作公司Tribeca做过女应侍、试镜的工作并成功拿到了第一个电视中的角色。在1993年的强盗片《朋友之间》中，米拉在片中饰演Laura，这是她首次在大银幕中亮相。后来，她又在影片《海盗》中扮演一个与人通奸的南美洲女孩。

1995年10月，主演奇幻喜剧电影《非强力春药》，饰演小神童的妈妈Linda Ash，凭借在该电影中的演出，获得第68届奥斯卡奖-最佳女配角、第53届美国金球奖最佳女配角以及第49届英国电影和电视艺术学院奖最佳女配角提名。

1996年5月，和艾什莉·贾德一起主演传记电影《双面梦露》，扮演转型后的玛丽莲梦露，为诠释这个角色，米拉把头发漂成铂金色，带假发来增加发量，凭借在电影中的演出获得第48届艾美奖最佳女主角提名和第54届美国金球奖最佳女主角提名。

1997年4月，主演喜剧电影《阿珠与阿花》，和丽莎·库卓饰演一对昔日的校园姐妹花的Romy White，这部小成本的喜剧当年收获大量好评，并获得第7届MTV电影奖-最佳歌舞场面提名奖；8月，主演惊悚科幻电影《变种DNA》（又名《变种DNA Mimic》），饰演Dr. Susan Tyler，获得第24届土星奖最佳女主角提名。

1998年1月，与周润发合作，出演犯罪动作片《替身杀手》，饰演女主角Meg Coburn，展现了一个美丽与正义并存的造假女郎形象；12月，与马龙·白兰度、查利·希恩搭档主演喜剧电影《意外之财》，饰演Agent Karen Polarsk。

1999年1月，与瓦尔·基尔默一起主演爱情电影《真情难舍》，饰演与盲人按摩师维吉尔相爱不离不弃的Amy Benic；5月，主演斯派克·李执导的爱情犯罪电影《山姆的夏天》，扮演了一位饱受虐待的迪斯科舞手Dionna。

2002年1月，与玛丽亚·凯莉搭档主演大卫·安斯鲍夫导演的犯罪惊悚片《聪明女孩》，饰演一位意外卷入非法活动的女招待。

2005年10月，主演加拿大电影导演克里斯丁·杜瓦执导的悬疑惊悚片《人口贩卖》，饰演被拐卖年轻女性Kate Morozov；凭借《人口贩卖》的演出，获得第63届美国金球奖最佳女主角提名。

2006年4月，主演间谍电影《地狱使者》，饰演医学博士Jonathan Smith的未婚妻Sophie Amsden。2007年9月，与杰昆·菲尼克斯、马克·鲁弗洛合作主演惊悚电影《冲击之路》（又名《救赎之路》），饰演律师德怀特·亚诺（马克·鲁弗洛饰）的前妻鲁思。2008年，参演剧情电影《卡利的烦恼》，饰演The Balletmaster。

2009年1月，主演电视迷你剧《圣殿骑士最后战役》，饰演坚持追求真理的Tess Chaykin；2月12日，联合国毒品与犯罪问题办公室任命米拉·索维诺为亲善大使，以推动全球对于打击人口贩卖问题的关注；5月，主演战争电影《列宁格勒》，饰演前往战地采访的英国女记者Kate Davis。

2010年3月，主演Brooks Branch执导的爱情电影《多重讥讽》，饰演女主角加布里埃尔（蒂莫西·赫顿饰）的好友Cari；9月，主演家庭剧情电影《蒲公英的灰尘》，饰演Wendy Porter，该电影播出后斩获美国圣路易斯奥比斯波国际电影节佳电影、美国温馨电影节最佳剧情片、法国多维尔电影节荣誉大奖等多个奖项。

2011年7月，主演家庭影片《联合广场》，饰演Lucy。

2012年2月，出演制作人杰瑞·布鲁克海默的CBS剧《伞兵》，扮演一名普通的母亲；5月，参演由艾美奖、奥斯卡奖提名导演罗伯特·B·维德制作的人物传记《记录伍迪·艾伦》，饰演Herself；9月，主演惊悚片《纯真的交易》，饰演失去女儿的母亲Claire Becker，并担任第19届德国奥尔登堡国际电影节评委会主席。

2014年10月，参演惊悚电视系列剧《跟踪者》，饰演FBI探员维姬·格雷格；4月，与阿比吉尔·布莱斯林合作主演犯罪惊悚电影《梦魇姐妹》，饰演Perfect的妈妈Linda。

2015年3月，参演Jonathan M. Gunn执导的宗教题材电影《你相信吗？》，饰演Samantha。