1996年，出演个人第一部电影《Illtown》，从而正式进入演艺圈；同年，加入斯卡朋克摇滚乐队  。1998年，正式在迈阿密的剧团参演话剧  。2001年，参演由迪克·沃尔夫执导的惊悚犯罪剧《法律与秩序：犯罪倾向第一季》。2002年，由其出演的动作惊悚电影《班哲明传奇》上映。2005年，从纽约茱莉亚音乐艺术学院毕业。之后，成为乐队The Blinking Underdogs的吉他手和主唱  。

2006年，与凯莎·卡斯特-休伊斯共同主演剧情电影《耶稣诞生记》，在片中饰演木匠约瑟夫；同年，与帕迪·康斯戴恩合作主演剧情电影《提莫夫·布雷金的半条命》。2007年，与乌玛·瑟曼、埃文·蕾切尔·伍德联合参演惊悚电影《眼前的生活》。2008年，由其参演的动作电影《谎言之躯》上映；同年，参演由史蒂文·索德伯格执导的传记电影《切·格瓦拉：阿根廷》。

2009年，与蕾切尔·薇姿共同主演爱情传记电影《城市广场》，在片中饰演知识和体能都极其出众的俄瑞斯忒斯  ；同年，由其出演的惊悚悬疑电影《巴里布》上映，他凭借该片获得澳大利亚电影学院奖最佳男配角奖  。2010年，与罗素·克劳、蕾雅·赛杜联合出演动作冒险电影《罗宾汉》，在片中饰演今朝有酒今朝醉的享乐主义者约翰王子  。

2011年，与瑞恩·高斯林、凯瑞·穆里根等联合参演犯罪电影《亡命驾驶》  ；同年，与艾比·考尼什合作主演爱情电影《倾国之恋》，在片中饰演沃丽丝·辛普森遗物拍卖会展览馆的保安  ；3月，与艾米莉·布朗宁、吉娜·马隆联合出演的动作冒险电影《美少女特攻队》上映  ；随后，出演由杰米·林登执导的爱情喜剧电影《十年》  。

2012年，与布莱恩·佩索斯搭档主演黑色喜剧电影《为朱莉报仇》  ；6月，与安迪·加西亚等共同主演的剧情电影《更大的辉煌》上映，他在片中饰演墨西哥当地颇有威望的牧师维克多里奥·拉米雷斯  ，凭借该片入围美国拉丁裔媒体艺术奖最受欢迎男配角奖；8月，由其出演的动作电影《谍影重重4》上映  ；9月，与玛吉·吉伦哈尔、维奥拉·戴维斯联合主演的剧情电影《永不退缩》上映  。

2013年，主演由科恩兄弟执导的剧情电影《醉乡民谣》，他在片中饰演具有超乎常人音乐天赋的民谣歌手勒维恩·戴维斯，他凭借该片入围第23届哥谭独立电影奖最佳男主角奖、第71届美国电影电视金球奖音乐喜剧类最佳男主角奖  ；同年，与伊丽莎白·奥尔森合作主演古装电影《红杏出墙》  。

2014年，与维果·莫特森、克尔斯滕·邓斯特联合主演犯罪电影《亡命地中海》，在片中饰演擅长诱骗女游客的美国导游莱达尔  ；同年，与杰西卡·查斯坦共同主演犯罪电影《至暴之年》，他在片中饰演野心勃勃的意大利商人亚伯·莫莱拉斯，凭借该片入围第24届哥谭独立电影奖最佳男主角奖，获得美国国家评论协会奖最佳男主角奖  。

2015年1月，与多姆纳尔·格里森、艾丽西亚·维坎德联合出演的科幻电影《机械姬》上映，他在片中饰演某知名搜索引擎公司的老板  ，凭借该片获得第13届国际影迷协会奖最佳男配角奖；4月，与加内特·赫德兰共同主演的惊悚电影《莫哈维沙漠》上映；8月，与乔·博恩瑟、凯瑟琳·基纳联袂主演的纪实剧《黑色乌托邦》首播，他凭借该剧入围第6届评论家选择电视奖迷你剧/电视电影最佳男主角奖  、获得第73届美国电影电视金球奖迷你剧及电视电影类最佳男主角奖  ；12月18日，参演的动作冒险电影《星球大战：原力觉醒》上映，他在片中饰演飞行员波·达梅龙  。

2016年，与詹姆斯·麦卡沃伊、迈克尔·法斯宾德联袂主演科幻动作电影《X战警：天启》，在片中饰演文明破晓之际的第一个变种人天启  ；同年，奥斯卡·伊萨克与克里斯蒂安·贝尔、夏洛特·莱本联合主演爱情战争电影《承诺》，在片中饰演药剂师迈克尔  。

2017年10月，与马特·达蒙、朱丽安·摩尔共同主演的喜剧电影《迷镇凶案》上映，他在片中饰演极其狡猾的保险调查员巴德·库珀  ，凭借该片入围圣地亚哥影评人协会奖最佳男配角奖；12月15日，由其主演的科幻动作电影《星球大战：最后的绝地武士》上映，他在片中饰演勇敢的王牌战机驾驶员波·达默龙  。

2018年，与娜塔莉·波特曼、詹妮弗·杰森·李等联合主演科幻电影《湮灭》，在片中饰演性情大变的勘探队员凯恩  ；8月，与本·金斯利、梅拉尼·罗兰共同主演的传记电影《最终行动》上映，他在片中饰演以色列间谍小组的头领彼得·马尔金  ；9月，与威廉·达福、鲁伯特·弗兰德联合主演的剧情电影《永恒之门》上映，他在片中饰演与梵高一样同为艺术家的高更  。

2019年，与提莫西·查拉梅、丽贝卡·弗格森联袂主演科幻冒险电影《沙丘》  ；3月，与本·阿弗莱克共同主演的动作电影《三方国界》上映，他在片中饰演哥伦比亚政府雇用的私人军事顾问圣地亚哥·加西亚  ；10月11日，参与配音的动画电影《亚当斯一家》上映，在片中他为男主人戈麦斯配音  ；同年，主演由保罗·施拉德执导的惊悚电影《算牌人》  ；12月20日，与黛茜·雷德利、约翰·波耶加联合主演的电影《星球大战：天行者崛起》北美上映  。

2020年6月16日消息，将主演本·斯蒂勒执导的惊悚新片《伦敦》。

2021年1月8日，漫威剧集《月光骑士》的摄影师格雷戈里·米德尔顿（《权力的游戏》《守望者》）证实奥斯卡·伊萨克将担任主演  ；由保罗·施拉德执导，奥斯卡·伊萨克主演的《算牌人》定档9月10日北美上映  ；10月22日，与蒂莫西·柴勒梅德、丽贝卡·弗格森主演的科幻电影《沙丘》在北美上映  。

2021年，有望加盟到科波拉未竟之作《大都会》的剧组。