2014年12月5日，改编自九夜茴同名小说的校园爱情电影《匆匆那年》首映，何索在片中饰演女主角方茴的同桌徐乐，从而正式进入演艺圈。2015年5月8日，与罗彬、胡悦、巩贺联袂主演的奇幻爱情电影《听说爱情回来过》上映，在片中饰演男主角黄少卿的挚友张子聪。

2016年1月，加入男子演唱组合HBB（Hi beauty boys），并推出组合首支单曲《启航》；4月16日，其主演的惊悚悬疑电影《慎点》上映；11月11日，与刘翕搭档主演的爱情喜剧电影《再见心机婊》上映，在片中饰演逆袭脱单的男主角周晓天；11月25日，与书亚信、赵东昊、黄梓熙联袂主演的古装穿越悬疑电影《大明赌神》上映。

2017年2月18日，与岳辛、陈希郡、赵东昊合作主演的古装宫廷电影《钟离凰》上映；5月19日，其主演的音乐电影《嘻哈江湖》上映，在片中饰演迷恋嘻哈音乐的男主角石头；9月12日，与苑乔搭档主演的古装穿越电影《这个大王我罩的：真命间谍》上映，他饰演的男主角赵扶风，从现代社会穿越到东周诸侯纷争时代，成为了芃国大王；9月15日，其主演的古装穿越电影《这个大王我罩的：双王夺妃》上映；同年，主演杨凯渊执导的青春爱情偶像剧《爱的着陆》。

2018年3月1日，由梁胜权、李伟基执导的古装武侠言情剧《烈火如歌》首播，何索在剧中饰演品花楼第一琴师有琴泓；5月，其主演的犯罪悬疑系列电影《罪途》上映，在片中担纲男主角，饰演犯罪心理学大学生韩家斌；7月25日，其主演的奇幻冒险电影《盗墓寻龙》首映，他饰演的男主角高诚是发丘盗墓派的后代；同年，出演陈信喆、周梦主演的古装武侠电影《魔盗白骨衣》。