2005年，薛皓文参演的当代爱情剧《滴血翡翠》开播，他也因此正式进入演艺圈。

2006年，薛皓文与蓝正龙、秦岚合作主演的剧情片《十日天堂》在中国内地上映   ，他在片中饰演率真、搞笑的小六，这也是他首次主演电影作品；随后，他与刘烨、沈佳妮合作出演的都市爱情剧《向天真的女生投降》播出；同年，其与唐国强、陈好等合作出演的古装剧《大敦煌》播出，这是他首次参演古装题材电视剧。

2007年，薛皓文搭档唐嫣主演的爱情片《离别也是爱》在中国内地上映，他在片中饰演执着于自己音乐理想中的年轻人陈东，他凭借该剧获得第14届北京大学生电影节最佳新人提名；随后，他参演的古装剧《卧薪尝胆》播出；同年，其主演的都市情感剧《你是苹果我是梨》在中央电视台电视剧频道播出，在剧中饰演充满活力、热情执著的剧作家黄超。

2008年，薛皓文与秦俊杰、柏栩栩等合作出演的漫改青春励志剧《网球王子》在东方卫视播出   。2009年，他与周一围、徐梵溪等合作出演的农村剧《八百里洞庭我的家》在湖南卫视播出；同年，他参演的《网球王子》第二部《加油！网球王子》播出   。

2013年，薛皓文与刘佩琦、颜丹晨等合作主演的抗战剧《暗渡》在湖南经视播出   ，在剧中饰演外表男儿气十足、内心却充满纠结的铁血军人老五；同年，他主演的抗战剧《生死兄弟之钢魂》播出   ，在剧中饰演解放军六营营长陆云喜。

2014年，薛皓文与刘烨、赵文卓等合作主演的悬疑推理片《全城通缉》在中国内地上映，在片中饰演警察杨勇；随后，他参演的当代都市剧《温暖的日子》播出   。

2015年，薛皓文与张丰毅、沈培艺等合作主演的抗战剧《国家记忆》播出   ，在剧中饰演段家二公子段安国；同年，他主演的抗战剧《第一伞兵队》在央视八套播出，在剧中饰演高傲自负的王牌飞行员骆云深。

2017年，薛皓文与马丽、艾伦、沈腾合作主演的喜剧片《羞羞的铁拳》在中国内地上映   ，在片中饰演霸道腹黑的拳王吴良，该剧以22.13亿票房收官；随后，他参与演出的抗战剧《秋收起义》在湖南卫视播出   ；同年，薛皓文受邀出席花椒之夜。

2019年，薛皓文与郭晓东、徐悦等合作主演的都市刑侦剧《天下无诈》在北京卫视播出   ，在剧中饰演身手矫健，办案效率高的反电诈十支队队员涂门；随后，他主演的刑侦缉毒剧《善始善终》在爱奇艺视频播出   ，在剧中饰演心狠手辣的大毒枭、地头蛇顾涛；同年，与刘烨、马伊琍等共同主演的都市创业剧《在远方》在浙江卫视、东方卫视播出；之后，而其参演的都市探险剧《黄金瞳》和仙侠剧《宸汐缘》也于同年相继播出。

2020年，薛皓文与李东学、于越合作主演的献礼剧《奋进的旋律》在央视一套播出，在剧中饰演内向执着的学霸，外表沉静，骨子里青春叛逆的李滨；随后，其参演的检察法治剧《巡回检察组》在湖南卫视首播   ；同年，主演的文化探秘剧《昆仑·丝路宝藏》开机   。

2021年，薛皓文主演的抗战剧《代号·山豹》开播，他在剧中饰演帮助共产党员的忠义土匪姚三合  ；同年，主演的谍战悬疑片《堡垒》开机   。

2022年，与朱亚文、万茜主演的都市商战剧《简言的夏冬》播出  。